科學(xué)家們已經(jīng)揭開(kāi)了一種蛋白質(zhì)的逐步激活過(guò)程，這種蛋白質(zhì)在生命的所有領(lǐng)域都有著深刻的進(jìn)化歷史，為利用其功能作為生物技術(shù)工具打開(kāi)了大門(mén)。

這種蛋白質(zhì)屬于Argonaute蛋白的“超家族"，之前的研究表明，它與基因沉默有關(guān)，這是一個(gè)被稱(chēng)為RNA干擾的基本過(guò)程。

這些蛋白質(zhì)在真核生物中有很好的特征——植物、真菌、動(dòng)物、人類(lèi)和其他具有明確細(xì)胞核的細(xì)胞的生命形式。在沒(méi)有細(xì)胞核的原核生物中，有兩種類(lèi)型的Argonaute蛋白，長(zhǎng)Argonautes和短Argonautes。在結(jié)構(gòu)和功能上與真核生物中的近親相似。相比之下，矮小的阿爾戈英雄與其他研究得很好的阿爾戈英雄采用了不同的結(jié)構(gòu)，發(fā)揮了不同的功能。

這是第一次詳細(xì)研究短Argonaute的結(jié)構(gòu)和機(jī)制，可能為未來(lái)治療目的的應(yīng)用繪制藍(lán)圖的開(kāi)端。

俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和藥理學(xué)助理教授、資深作者傅天敏說(shuō):“這些原核蛋白的短版本占所有阿爾貢蛋白的58%，現(xiàn)在正成為該領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。"“我們已經(jīng)確定的能力之一是這種蛋白質(zhì)在細(xì)菌觸發(fā)自身死亡的方式中所起的精確作用，以避免因質(zhì)粒入侵而在其生命周期中失去力量。了解這些類(lèi)型的機(jī)制是將高效的自然功能用于診斷和治療的第一步。"

這項(xiàng)研究今天(2023年7月26日)發(fā)表在《自然》雜志上。

在這項(xiàng)工作中，研究小組專(zhuān)注于一種名為SPARTA的蛋白質(zhì)，這是一種短原核Argonaute(也稱(chēng)為Ago)，特別是建立在其他研究的基礎(chǔ)上，這些研究表明，這種蛋白質(zhì)能夠使多吸管Maribacter polysiphoniae細(xì)菌在檢測(cè)到質(zhì)粒入侵時(shí)(當(dāng)外部DNA片段試圖插入自己以改變細(xì)菌特性時(shí))編程死亡。

以前，真核生物中的蛋白質(zhì)在整個(gè)激活過(guò)程中都保持簡(jiǎn)單分子的狀態(tài)，只能與其他簡(jiǎn)單分子結(jié)合。它們也被確定為RNA干擾的參與者，RNA干擾是一種抑制可能對(duì)細(xì)胞生存構(gòu)成威脅的特定基因表達(dá)的進(jìn)化策略。

另一方面，SPARTA缺乏促進(jìn)RNA干擾所需的某些結(jié)構(gòu)。雖然它開(kāi)始是一個(gè)簡(jiǎn)單的分子，就像長(zhǎng)原核生物和真核生物一樣，激活的相似性就到此為止了。

利用低溫電子顯微鏡，研究人員確定了SPARTA的下一步:在與RNA或DNA結(jié)合后，它經(jīng)歷了許多變化，最終組裝成一個(gè)更大的多單元分子復(fù)合物。

對(duì)該復(fù)合物的功能分析顯示，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化必須達(dá)到這一點(diǎn)，然后才能產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，使受到威脅的細(xì)菌能夠編程自己的細(xì)胞死亡——科學(xué)家們希望通過(guò)操縱這一誘人的功能來(lái)保護(hù)人類(lèi)健康。

研究人員還引入了突變，以證實(shí)該過(guò)程的每一步都對(duì)維持SPARTA的功能至關(guān)重要。

所有這些都表明，寡聚化——將簡(jiǎn)單分子有條不紊地轉(zhuǎn)化為分子復(fù)合物——是激活短原核Argonaute蛋白的重要組成部分。雖然蛋白質(zhì)的寡聚化并不罕見(jiàn)，但了解其在蛋白質(zhì)活化中的作用是理解蛋白質(zhì)如何與其他蛋白質(zhì)相互作用并確定其功能目的的關(guān)鍵。

“當(dāng)我們談?wù)撘环N在所有生物體中到處表達(dá)的蛋白質(zhì)時(shí)，我們知道這種蛋白質(zhì)本質(zhì)上是重要的，即使我們還不知道它的所有特定功能，"傅實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者、第一作者沈章飛說(shuō)。“現(xiàn)在我們不僅知道它是寡聚化的，還知道它是如何寡聚化的，并捕獲了它在寡聚化過(guò)程中的中間狀態(tài)，我們?cè)陂_(kāi)發(fā)這種蛋白質(zhì)作為工具方面取得了很好的進(jìn)展。"

Fu的實(shí)驗(yàn)室設(shè)想的可能性包括設(shè)計(jì)短的原核生物Agos，幫助細(xì)胞檢測(cè)威脅，或者觸發(fā)威脅健康細(xì)胞的分子，導(dǎo)致它們自己死亡。

這項(xiàng)工作得到了國(guó)家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的支持。

其他共同作者包括俄亥俄州立大學(xué)的楊曉遠(yuǎn)和中西Kotaro，加州理工學(xué)院的夏士宇，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的黃偉和Derek Taylor。

文獻(xiàn)參考：

Zhangfei Shen, Xiao-Yuan Yang, Shiyu Xia, Wei Huang, Derek J. Taylor, Kotaro Nakanishi, Tian-Min Fu. Oligomerization-mediated activation of a short prokaryotic Argonaute. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-06456-z